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Projets scientifiques

Notre projet scientifique consiste en une approche intégrative prenant en compte : (i) les différentes voies métaboliques impliquées dans les pathologies cardio-vasculaires autour de l’inflammation, (ii) les informations collectées du gène à la protéine en passant par l’ARNm et (iii) les phénotypes intermédiaires présents dans le plasma/sérum ainsi que dans les lymphocytes. En 2008, nous avons associé à cette approche une stratégie pangénomique visant à déterminer des marqueurs originaux des pathologies cardio-vasculaires en s’affranchissant d’une hypothèse de départ. A partir de cette stratégie nous avons obtenu des résultats intéressants pour plusieurs biomarqueurs parmi lesquels le Facteur de croissance vasculaire de l’endothélium (VEGF) et la longueur des télomères leucocytaires (LTL) 

A. Le facteur de croissance vasculaire de l’épithélium (VEGF) représente un biomarqueur idéal pour l'intégration de données de type « omiques » dans des stratégies de prédiction/prévention/traitement personnalisées en MCV par sa fonction comme molécule clé de l’angiogenèse, par son implication dans la physiopathologie des MCV et par sa forte héritabilité génétique.

Nos résultats ont contribué d’une façon déterminante à cette affirmation :

En effet :

  • La composante héréditaire du VEGF, initialement décrite par notre équipe, est supérieure à 60%, résultat qui a été ensuite validé dans la cohorte Framingham. Une composante génétique de cet ordre est exceptionnelle dans les études d’épidémiologie génétique.

  • Jusqu’à la moitié environ de cette héritabilité(48%) est expliquée par quatre variants génétiques identifiés par une étude d'association pangénomique menée par notre Unité, en collaboration avec Framingham. Par conséquent, grâce à cette héritabilité largement caractérisée, le VEGF représente un biomarqueur unique pour des approches « omiques ».

  • Les quatre variants liés au VEGF et identifiés par l’étude d'association pangénomique ont été démontrés par notre Unité comme étant associés à des facteurs de risque des MCV qui sont évalués dans la plupart des programmes de prévention des MCV, tels que :

  • Le taux de cholestérol ;

  • La pression artérielle ;

  • Les molécules inflammatoires.

  • Les associations précédemment identifiées sont sous l'influence de facteurs de risque environnementaux des MCV, d'où la possibilité de contrôler leur effet au moyen de stratégies de prévention. Ainsi, les déterminants « VEGF-omiques » pourront être utilisés pour réguler de nombreux facteurs de risque des MCV et jouer un rôle important dans les programmes de prévention.

Ces résultats sont à l’origine de

  • 10 publications Internationales :

  • BERRAHMOUNE H, LAMONT JV, HERBETH B, FITZGERALD PS, VISVIKIS-SIEST S. Biological determinants of and reference values for plasma interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1, epidermal growth factor, and vascular endothelial growth factor: Results from the STANISLAS cohort. Clin Chem. 2006 Mar; 52(3): 504-10. Impact factor: 7.905

  • BERRAHMOUNE H, HERBETH B, LAMONT JV, MASSON C, FITZGERALD PS, VISVIKIS-SIEST S. Heritability for plasma VEGF concentration in the Stanislas family study. Ann Hum Genet. 2007 Jan; 71(Pt 1): 54-63. Impact factor: 2.307

  • DEBETTE S*, VISVIKIS-SIEST S*, CHEN MH, NDIAYE NC, SONG C, DESTEFANO A, SAFA R, AZIMI NEZHAD M, SAWYER D, MARTEAU JB, XANTHAKIS V, SIEST G, SULLIVAN L, PFISTER M, SMITH H, CHOI SH, LAMONT J, LIND L, YANG Q, FITZGERALD P, INGELSSON E, VASAN RS**, SESHADRI S**. Identification of cis- and trans-acting genetic variants explaining up to half the variation in circulating vascular endothelial growth factor levels. Circ Res 2011, 109(5): 554-63. *co-first authors, **co-last authors. Facteur d’Impact: 9.504

  • Azimi-Nezhad M, Lambert D, Ottone C, Perrin C, Chapel C, Gaillard G, Pfister M, Masson C, Tabone E, Betsou F, Meyronet D, Ungeheuer MN, Visvikis-Siest S. Influence of pre-analytical variables on VEGF gene expression and circulating protein concentrations. Biopreservation and Biobanking 2012; 10(5): 454-61 Facteur d’Impact: 1.294

  • Bonnefond A, Saulnier PJ*, Stathopoulou MG*, Grarup N*, Ndiaye NC*, Dechaume A, Roussel R, Lantieri O, Hercberg S, Balkau B, Hansen T, Pedersen O, Froguel P, Charpentier G, Marre M, Hadjadj S, Visvikis-Siest S. What is the contribution of two genetic variants regulating VEGF levels to type 2 diabetes risk and to microvascular complications? PLoS One. 2013;8(2): e55921. doi: 10.1371/journal.pone.0055921. Epub 2013 Feb 6.  *co-second authors. Facteur d’Impact: 4.092

  • Stathopoulou MG*, Bonnefond A*, Ndiaye NC*, Azimi-Nezhad M, El Shamieh S, Saleh A, Rancier M, Siest G, Lamont J, Fitzgerald P, Visvikis-Siest S. A common variant highly associated with plasma VEGFA levels also contributes to the variation of both LDL-C and HDL-C. J Lipid Res. 2013; 54(2): 535-41. *co-first authors. Facteur d’Impact: 5.559

  • Azimi-Nezhad M*, Stathopoulou MG*, Bonnefond A, Rancier M, Saleh A, Lamont J, Fitzgerald P, Ndiaye NC, Visvikis-Siest S. Associations of vascular endothelial growth factor (VEGF) with adhesion and inflammation molecules in a healthy population. Cytokine 61 (2013) 602-607. *co-first authors. Facteur d’Impact: 3.019

  • SALEH A*, STATHOPOULOU MG*, DADE S, NDIAYE NC, AZIMI-NEZHAD M, MURRAY H, MASSON C, LAMONT J, FITZGERALD P, VISVIKIS-SIEST S. Angiogenesis related genes NOS3, CD14, MMP3 and IL4R are associated to VEGF gene expression and circulating levels in physiological conditions. BMC Medical Genetics. 2015 Oct 5;16:904,0234-6. * co-first authors. Facteur d’Impact: 2.08

  • CHOI SH*, RUGGIERO D*, SORICE R*, SONG C, NUTILE T, VERNON SMITH A, PINA CONCAS M, TRAGLIA M, BARBIERI C, NDIAYE NC, STATHOPOULOU MG, LAGOU V, BATTISTA MAESTRALE G, SALA C, E DEBETTE SA, KOVACS P, LIND L, LAMONT J, FITZGERALD P, TÖNJES A, GUÐNASON V, INGELSSON E, TONIOLO D, PIRASTU M, BELLENGUEZ C, VASAN RS, LEUTENEGGER AL, DESTEFANO AL, VISVIKIS-SIEST S, SESHADRI S**, CIULLO M**. Six novel loci associated with circulating VEGF levels identified by a meta-analysis of genome-wide association studies. PLoS Genet. 2016 Feb 24;12(2):e1005874. * co-first authors. ** co-last authors. Facteur d’Impact: 8.167

  • ZAABER I*, RANCIER M*, STATHOPOULOU MG, SALEH A, MARMOUCH H, MASSON C, MURRAY H, KURTH MJ, LAMONT J, FITZGERALD P, MAHJOUB S, SAID K, BEL HADJ JRAD TENSAOUT B, MESTIRI S, VISVIKIS-SIEST S. Plasma VEGF- related polymorphisms are implied in autoimmune thyroid diseases. Autoimmunity (in press). * co-first authors. Facteur d’Impact: 2.714

     

  • 2 brevets:

  • Brevet WO 2014006231 A1: "Association of Vascular Endothelial Growth Factor Genetic Variant with Metabolic Syndrome": www.sumobrain.com/patents/wipo/Association-vascular-endothelial-growth-factor/WO2014006231A1.pdf (Inventeur: Sophie VISVIKIS-SIEST) - 2014

  • Brevet US 20130202587 A1 - No de demande: 13/594, 721: "Identification of Genetic Variants" - VEGF - (Inventeur: Randox (www.randox.com/), Sophie VISVIKIS-SIEST participant via publication des données-1er co-autheur) - 2012.

     

  • La création du VEGF - « Vascular endothelial growth factor European Genomic Federation », en 2015, réunissant, sous le ‘leadership’ du Directeur de l’Unité, 14 partenaires.

    Dans le cadre de ce consortium l’Unité a organisé:

  • La première réunion du consortium, Paris, France, 23 Juin 2015;

  • La deuxième réunion du consortium, Budapest, Hongrie, 8 Octobre 2015.

  • Une session scientifique spécifique au VEGF, Budapest, Hongrie, 8 Octobre 2015.

     

    B. La longueur des télomères leucocytaires (LTL) a été associée à un grand nombre de maladies humaines liées au vieillissement, comme les MCV et ses facteurs de risque tels que l’obésité et l’hypertension. Une forte composante héréditaire (40-80%) a pu être identifiée. Des GWAS ont permis d'identifier des variants génétiques associés à ce phénotype intermédiaire. Cependant, aucune de ces études n'a porté sur, ou n'a fait référence à des populations pédiatriques (< 18 ans). Pourtant, l'enfance est une période de la plus haute importance pour la détermination de la LTL et de l'étude de ses déterminants génétiques. À notre connaissance, il existe peu de cohortes d'enfants en bonne santé pour lesquelles des données GWAS et des mesures de la LTL sont disponibles. Par conséquent, via une approche GWAS, nous avons étudié les associations chez des adultes et chez les enfants afin de détecter des effets dépendants de facteurs environnementaux et de l’âge et d’identifier des nouveaux déterminants génétiques.

    Nous avons obtenu des résultats intéressants sur les déterminants génétiques de la LTL, des liens avec des facteurs environnementaux, comme l’IMC et identifié des nouveaux polymorphismes chez les enfants différents de ceux des adultes:

 

Ces résultats sont à l’origine de

5 publications Internationales:

  • BUXTON JL, WALTERS RG, VISVIKIS-SIEST S, MEYRE D, FROGUEL P, BLAKEMORE AIF. Childhood obesity is associated with shorter leukocyte telomere length. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:1500-1505. Facteur d’Impact: 6.202
  • Eisenberg DT, Salpea KD, Kuzawa CW, Hayes MG, Humphries SE; European Atherosclerosis Research Study II Group. Collaborators: O'Reilly DS, Cambien F, De Backer G, ... Visvikis-Siest S, ... Edgar M, Kee F, Evans A. Substantial Variation in qPCR Measured Mean Blood Telomere Lengths in Young Men from Eleven European Countries. Am J Hum Biol. 2011 Mar-Apr; 23(2): 228-31. Facteur d’impact: 2.267

  • Mangino M, Hwang SJ, Spector TD, Hunt SC, Kimura M, Fitzpatrick AL, Christiansen L, Petersen I, Elbers CC, Harris T, Chen W, Srinivasan SR, Kark JD, Benetos A, El Shamieh S, Visvikis-Siest S, Christensen K, Berenson GS, Valdes AM, Viñuela A, Garcia M, Arnett DK, Broeckel U, Province MA, Pankow JS, Kammerer C, Liu Y, Nalls M, Tishkoff S, Thomas F, Ziv E, Psaty BM, Bis JC, Rotter JI, Taylor KD, Smith E, Schork NJ, Levy D, Aviv A. Genome-wide meta-analysis points to CTC1 and ZNF676 as genes regulating telomere homeostasis in humans. Hum Mol Genet. 2012; 21(24): 5385-94. Facteur d’Impact: 7.636

  • MAUBARET CG, SALPEA KD, ROMANOSKI CE, FOLKERSEN L, COOPER JA, STEPHANOU C, LI KW, PALMEN J, HAMSTEN A, NEIL A, STEPHENS JW, LUSIS AJ, ERIKSSON P, TALMUD PJ, HUMPHRIES SE. COLLABORATORS: HAMSTEN A, HUMPHRIES SE, JUHAN-VAGUE I, … VISVIKIS S, … DURRINGTON PNTHOMPSON GRNEIL HA. Association of TERC and OBFC1 haplotypes with mean leukocyte telomere length and risk for coronary heart disease. PLoS One. 2013 Dec 12;8(12): e83122. doi: 10.1371/journal.pone.0083122. Facteur d’Impact: 3.534

STATHOPOULOUMG, PETRELIS AM, BUXTON JL, FROGUEL P, BLAKEMORE AIF, VISVIKIS-SIEST S. Genetic determinants of leukocyte telomere length in children: a neglected and challenging field. Paediatr Perinat Epidemiol. 2015 Mar, 29(2): 146-50. Facteur d’Impact: 3.131

4 projets Nationaux avec des enjeux régionaux importants:

  • Projet “TELARTA(Telomeres and Arterial Aging) - ANR/AAP Programme de Recherche Translationnelle en Santé, 2014 – 2017 ;
  • Projet “CARTAGE” (Innovative and patient-centered strategies in Cardiac and ARTerial AGEing, - fhu-cartage.com), 2015 -2020

  • Projet “FIGHT-HF” (Fighting Heart Failure) – ANR/« projet d’Investissement d’avenir»/RHU, 2015 – 2020

  • Projet LUE ((Lorraine Université d’Excellence - A Global Engineering Initiative) - « projet d’Investissement d’avenir»/ISITE (Initiatives-Science - Innovation – Territoires - Economie) avec le projet “GEENAGE” (Functional Genomic, Epigenomic and ENvironment interplay to IMPACT the understanding, diagnosis and management of healthy and pathological AGEing), 2016 - 2026.

 

En 2013-2014, nous associons à nos projets deux nouvelles approches : les 'Phenome-Wide Association Studies' (PheWAS) et le 'Next Generation Sequencing' (NGS). De plus nous proposons une nouvelle catégorie de biomarqueurs fonctionnels (combinant génétique et épigénétique, eMethSNPs)

Pour un phénotype donné (ou un cluster de phénotypes) nous suivons les phases suivantes :

1/ La quantification de la composante génétique influant sur la variabilité interindividuelle du phénotype intermédiaire concerné.

2/ La recherche et la caractérisation des biomarqueurs impliqués dans l’héritabilité génétique observée par des approches gène candidat - hypothèse préalable d’association pangénomique – ‘hypothesis free’ - et association NGS.

3/ La détermination de l’influence des phénomènes épistasiques et des interactions gène-environnement.

4/ La recherche de variants génétiques fonctionnels identifiés par des approches transcriptomique – épigénomique.

5/ La détermination de la structure protéique secondaire et si possible tertiaire des marqueurs identifiés par une approche de modélisation in silico.

6/ L'exploration de leur propriétés pharmacogénomiques

 

PROJETS EUROPEENS

  • PROJET 1

HORIZON 2020 (H2020 MSCA-RISE-2015) "MAST4HEALTH" (Mastic treatment for Healthy obese with NAFLD diagnosis)

 

 

  • PROJET 2

"Interactions gène x gène x environnement et médecine personnalisée des pathologies cardiovasculaires est cofinancée par l'Union Européenne dans le cadre du Programme Opérationnel FEDER-FSE Lorraine et Massif des Vosges 2014-2020" et s'accompagne de l'emblème de l'Union Européenne suivant :

Ce projet est concentré sur l'étude et la compréhension des maladies cardio-vasculaires, les maladies ayant le plus grand impact en termes de santé publique, et l'amélioration et la conception de stratégies de santé publique, préventives, prédictives et éventuellement thérapeutiques. La complexité des maladies cardio-vasculaires, associée à la complexité de leur régulation moléculaire, impose aujourd'hui la mise en oeuvre de nouvelles stratégies thérapeutiques et de prédiction des risques reposant sur des approches sophistiquées utilisant des marqueurs moléculaires. Le projet, inspiré des principes des approches "-omics", utilie une approche intégrée et fournit de nouvelles données expérimentales et épidémiologiques permettant de proposer des biomarqueurs moléculaires utiles pour une prédiction de risque améliorée.